項目動(dòng)態(tài) | 沈旺博士：疫情當前，抗病毒藥開(kāi)發(fā)大有可為 返回列表
作者：互聯(lián)網(wǎng) 時(shí)間 ：2020-02-12 瀏覽：218
近日，維清生物科技公司（下稱(chēng)“維清生物”）創(chuàng )始人沈旺博士接受《研發(fā)客》采訪(fǎng)，并就新型冠狀病毒有關(guān)的話(huà)題與記者展開(kāi)討論。
以下是《研發(fā)客》采訪(fǎng)全文：
沈旺博士創(chuàng )立的維清生物是一家注冊于上海張江的公司。其主要業(yè)務(wù)是研發(fā)病毒RNA聚合酶中核酸內切酶[1]。公司正在進(jìn)行對甲乙型[2]都有效的下一代廣譜流感病毒治療藥物的研發(fā)。
于采訪(fǎng)前，沈博士十分謙虛的說(shuō)他是化學(xué)背景的科學(xué)家，對于新型冠狀病毒并非專(zhuān)家，也不想誤導讀者。雖然說(shuō)自己不是專(zhuān)家，這位“國家千人計劃科學(xué)家”，現在正積極投身創(chuàng )業(yè)的方向之一正是抗病毒藥物研發(fā)。相對于火熱的腫瘤藥領(lǐng)域，抗病毒藥物研發(fā)，新型的病毒研發(fā)顯得尤其被忽視。
走上抗病毒藥物研發(fā)道路
沈博士曾在雅培、安進(jìn)等知名制藥公司從事創(chuàng )新藥研發(fā)20多年，期間領(lǐng)導團隊開(kāi)發(fā)了兩款上市藥物，包括近十年來(lái)一款被FDA批準的干眼癥靶向治療藥物L(fēng)ifitegrast，及抗癌藥物Venetoclax。
當年，沈博士負責了Venetoclax早期藥物化學(xué)研發(fā)和大部分骨架設計。這個(gè)藥是第一個(gè)全合成的抑制蛋白質(zhì)/蛋白質(zhì)相互作用的上市藥物。其先導化合物的設計和合成發(fā)表在《自然》雜志上，被索引超過(guò)3000次，這也成為他對過(guò)去的工作最自豪的一件事。
說(shuō)起維清生物的創(chuàng )業(yè)過(guò)程，要從他2016年與維亞生物科技公司孵化器共同成立的維眸生物科技公司（下稱(chēng)“維眸生物”）講起。當年創(chuàng )立維眸生物，沈博士選取了兩個(gè)藥物開(kāi)發(fā)方向，一是運用自己的專(zhuān)長(cháng)，開(kāi)發(fā)眼科疾病新藥，主要產(chǎn)品是與Ligitegrast有相同靶點(diǎn)但不同化合物結構的干眼癥治療藥物，另一領(lǐng)域為流感病毒治療藥物。實(shí)際開(kāi)展起來(lái)，沈博士發(fā)覺(jué)，這是兩個(gè)完全不同的領(lǐng)域，于是成立了以抗流感項目為主的維清生物。
在大致了解完沈博士的履歷之后，我很好奇他如何走上抗病毒藥物的研發(fā)道路。
沈博士曾是美國Cocrystal Discovery公司的科學(xué)顧問(wèn)。這家公司創(chuàng )始人之一美國斯坦福大學(xué)的Roger D.Kornberg教授是2006年諾貝爾化學(xué)獎得主，他對RNA聚合酶生物作用機理解析做出劃時(shí)代的貢獻。
Cocrystal Discovery公司主要對病毒RNA聚合酶進(jìn)行新藥研發(fā)，沈博士指導研發(fā)出的一款抗丙肝病毒聚合酶抑制劑進(jìn)入Ⅱ期臨床。期間也參與了流感病毒聚合酶藥物的開(kāi)發(fā)。這個(gè)經(jīng)歷讓他對抗病毒新藥研發(fā)有了深入的了解，對病毒生物學(xué)也積累了一定認識。
現在，他將所學(xué)習的病毒生物學(xué)知識應用到自己創(chuàng )辦的維清生物中。談及公司主營(yíng)業(yè)務(wù)——病毒RNA聚合酶中核酸內切酶，他已非常熟悉。核酸內切酶是流感病毒的RNA依賴(lài)性RNA聚合酶（RdRP）的一部分，對流感遺傳物質(zhì)RNA的復制起到關(guān)鍵作用。針對這個(gè)靶點(diǎn)的抗流感藥物研究已經(jīng)進(jìn)行了超過(guò)25年，包括默沙東、羅氏等國際大藥廠(chǎng)都曾經(jīng)嘗試開(kāi)發(fā)這個(gè)靶點(diǎn)的藥物。但多年的研究未能找到能有效抑制流感病毒在細胞里繁殖的藥物。
這個(gè)靶點(diǎn)藥物開(kāi)發(fā)的突破源自于對該靶點(diǎn)機理的了解。
位于法國格勒諾布爾的歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗室主任Stephen Cusack首先通過(guò)蛋白質(zhì)結構揭示了流感核酸內切酶的活性位點(diǎn)的形狀類(lèi)似于一種洞穴，在它的底部含有兩個(gè)金屬離子。基于這些詳細結構信息，日本鹽野義制藥發(fā)現這個(gè)蛋白跟他們正在開(kāi)發(fā)抗艾滋病毒整合酶（HIV integrase）有高度的類(lèi)似，通過(guò)篩選他們的艾滋病毒整合酶抑制劑化合物庫，數年的構效（SAR）優(yōu)化獲得了新一類(lèi)的抗流感病毒藥物——Baloxavir（巴洛沙韋）。
鹽野義制藥聯(lián)合流感老牌藥廠(chǎng)羅氏進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)，該藥最近獲得包括美國和日本多個(gè)國家的批準。
流感病毒極快產(chǎn)生耐藥性
但是，巴洛沙韋在上市后，以及在更多的臨床試驗中發(fā)現，盡管該藥能快速降低流感患者體內的病毒數目，病毒也能很快克服該藥對其的抑制，產(chǎn)生耐藥性的、能人傳人的變異病毒。
流感病毒主要有甲型和乙型流感。一般甲型流感發(fā)病率高，占流感的大約60%～80%，且癥狀更嚴重。但是，可能由于病毒變異的原因，最近乙型流感變得更流行，如美國正在肆虐的流感就是乙型。
除了牽掛武漢和全國同胞，沈博士對已造成了接近萬(wàn)人死亡的美國流感表示擔憂(yōu)。由于流感病毒很快對治療藥產(chǎn)生耐藥性，因此沒(méi)有好的特效藥。現在美國肆虐的流感病毒傳染性可能比武漢新型冠狀肺炎病毒更強，死亡率相當。
他對國內流感藥物的開(kāi)發(fā)提出了見(jiàn)解：“最近的抗流感研究藥物或只對甲型流感有效，或容易產(chǎn)生人傳人的耐藥性變異病毒，有很大未被滿(mǎn)足的臨床需求。我們希望研發(fā)出不容易產(chǎn)生耐藥性、見(jiàn)效快的高效廣譜藥物。”
因此，維清生物進(jìn)行的研發(fā)策略包括：以流感病毒酸內切酶為靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)新一代藥物，降低產(chǎn)生耐藥產(chǎn)生速度；通過(guò)計算機模擬，開(kāi)發(fā)出新一代對巴洛沙韋、奧司他韋有耐藥性變異病毒依然有效的藥物。
對新冠肺炎藥物開(kāi)發(fā)的期待
日前，吉利德公司的Remdesivir (GS-5734)正在開(kāi)展臨床研究，沈博士表示非常期待臨床研究結果的證明。對于其他抗艾滋病藥物或許能對新冠肺炎有效的原理，他說(shuō)，新冠肺炎和艾滋病都是由單鏈的RNA病毒引起，病毒進(jìn)入細胞后，要根據人體DNA復制機理來(lái)繁殖，如果能抑制RNA復制過(guò)程，就能有效治療。
新型冠狀肺炎病毒屬于冠狀病毒科[4]，是正義單鏈RNA病毒[5]，艾滋病病毒也是正義單鏈RNA病毒，但屬于完全不同的反向轉錄病毒科[6]，流感病毒屬于正粘病毒科[7]，是負義單鏈RNA病毒。
抗艾滋病藥“洛匹那韋”抑制病毒反轉錄酶（屬于RNA聚合酶），冠狀病毒有類(lèi)似的機理。抗病毒藥物預測性比較高：如果藥物在培養皿里能抗病毒，在體內也能達到相應的濃度而且沒(méi)有毒性的話(huà)，則在人身上可能會(huì )有好的抗病毒療效。
體外實(shí)驗表明，洛匹那韋／利托那韋組合藥物需要幾十個(gè)微摩爾的濃度才能殺死武漢肺炎病毒，這在人體內比較難達到并維持這個(gè)濃度。因此如果用該組合藥，沈博士建議病人用能耐受的最高劑量，并更頻繁用藥，也許有效。
他從病毒感染的共同機理出發(fā)，認為廣譜性治療藥物可能對武漢肺炎有效。如增加宿主抵抗力的干擾素類(lèi)藥物，以及干擾病毒RNA合成的藥物利巴韋林、法匹拉韋等核苷酸類(lèi)藥物。核苷酸類(lèi)藥物很多時(shí)候能廣譜抗病毒，但這些藥物毒性比較大，因為這個(gè)機理和宿主的細胞復制有共通性。
抗病毒藥物研發(fā)立足市場(chǎng)需求
對于未來(lái)抗病毒藥物的開(kāi)發(fā)方向，沈旺博士認為，企業(yè)立項的起點(diǎn)是市場(chǎng)需求，而SARS、MERS、埃博拉及新冠肺炎等抗病毒藥物確實(shí)需要群策群力，實(shí)力雄厚的大藥企、政府和非盈利組織聯(lián)合起來(lái)，共同開(kāi)發(fā)。
他指出，未來(lái)抗病毒藥物的開(kāi)發(fā)將集中在對常見(jiàn)、重癥、現有藥物/疫苗不能滿(mǎn)足需求的病毒，如流感、乙肝、導致郵輪腹瀉病的諾如病毒、呼吸道合胞病毒、中國/東亞更常見(jiàn)的的引發(fā)兒童手足口的腸道病毒。
值得一提的是禽流感，該流感病毒能感染鳥(niǎo)、豬和人等，不同病毒株同時(shí)感染同一宿主，病毒間的基因交換，因此可能會(huì )產(chǎn)生人類(lèi)從沒(méi)有經(jīng)歷過(guò)的人傳人的亞型，進(jìn)而有可能引發(fā)大的、死亡率較高的大流行。所以，研究對各種流感亞型都有效的抗流感藥物很有必要，防患于未然。
“對這些病毒的防治，首選依然是疫苗。”他說(shuō)，不過(guò)，疫苗有局限性，如流感病毒疫苗可能效果不好，乙肝疫苗對已被感染的病人沒(méi)效，艾滋病至今尚不能研發(fā)出有效疫苗，因此研發(fā)藥物還是必須的。
對于SARS、MERS、埃博拉及武漢肺炎等病毒而言，這些病毒的爆發(fā)對人類(lèi)健康造成巨大威脅，且不可預測，因此這類(lèi)藥物的研發(fā)投入較高，需要實(shí)力雄厚的大藥企，政府和非盈利組織聯(lián)合起來(lái)，共同開(kāi)發(fā)。
“無(wú)論SARS還是新冠肺炎，開(kāi)發(fā)這一領(lǐng)域的藥物盈利的可能性很小。作為新藥開(kāi)發(fā)企業(yè)，必須有社會(huì )責任感。這種社會(huì )責任小公司承擔能力有限，大型的、有較好研發(fā)能力的制藥公司應與政府緊密結合，更多承擔責任。像輝瑞、默沙東都為發(fā)生在非洲的疾病研制出藥物，捐贈給疫區的群眾。”沈博士說(shuō)。
最佳模式：在第一梯隊做跟跑
對我國新藥研發(fā)，沈博士認為，雖然研發(fā)成本攀升很快，但是中國新藥市場(chǎng)尚未成熟，創(chuàng )新藥公司還是大有發(fā)展前途。
目前，我國新藥研發(fā)成本攀升很快。有經(jīng)驗的高級管理人員稀缺，如臨床CMO、總監的雇傭成本已經(jīng)超過(guò)美國。中國的臨床試驗，每個(gè)入組病人的成本已和美國相差不遠，甚至高于美國。中國醫保壓力極大，新藥價(jià)格必須讓醫保或個(gè)人承擔得起。但是，在中國做創(chuàng )新藥的優(yōu)勢也有很多：相對于歐美日市場(chǎng)，很多新的更有效的藥物中國市場(chǎng)沒(méi)有，因此如方向掌握好，創(chuàng )新藥公司還是大有發(fā)展前途。
新藥研發(fā)選好題很重要，在第一梯隊做跟跑，可能是中國新藥研發(fā)最佳模式。做藥要在第一梯隊，跟跑最為省力。現在主流思維是要主攻創(chuàng )新藥（first-in-class），即領(lǐng)跑，但是領(lǐng)跑的風(fēng)險不小。
“中國還不能承受創(chuàng )新藥的平均約7%的失敗率和約10億～20億美元的研發(fā)代價(jià)。中國的主流仍是me-too，但不能一窩蜂的me-too。me-too開(kāi)發(fā)成本相對低，成功率高，銷(xiāo)售價(jià)格不需太高就能收回成本并獲利，這樣的藥物對中國政府、醫保、病人都是福音。在第一梯隊做跟跑，萬(wàn)一領(lǐng)跑的絆了一下，跟跑也有可能成為第一名（first-in-class）。”沈博士說(shuō)。
而維清生物的立足點(diǎn)就是成為世界上最早開(kāi)發(fā)出一個(gè)靶點(diǎn)的me-too藥物的公司之一，擁有國際知識產(chǎn)權，同時(shí)開(kāi)發(fā)中國和國際市場(chǎng)，也會(huì )根據疾病的特征，在已知靶點(diǎn)上做創(chuàng )新，做成風(fēng)險較小的首創(chuàng )新藥。
結語(yǔ)
沈旺博士有著(zhù)科學(xué)家的質(zhì)樸和執著(zhù)精神，作為創(chuàng )業(yè)家，他已沒(méi)有工作日和周末之分，每天工作12小時(shí)以上，有時(shí)度假超過(guò)兩天就會(huì )心神不定，開(kāi)始擔憂(yōu)公司和工作。
創(chuàng )業(yè)以后，他最大的感受是新藥研發(fā)會(huì )牽涉很多學(xué)科，沒(méi)有人能掌握所有知識，哪怕是皮毛。而大多數創(chuàng )業(yè)公司因為資金限制，不可能有大而全的團隊。所以，除了為公司募集資金，創(chuàng )始人永遠在學(xué)新知識，永遠在尋找合適的專(zhuān)家咨詢(xún)，永遠在尋找潛在的合作伙伴。
不過(guò)，創(chuàng )始人能左右自己想做的事，憧憬成功的喜悅，還有對社會(huì )做出貢獻的榮譽(yù)感，這些是支撐沈旺作為創(chuàng )始人的精神支柱。他衷心祝愿祖國能早日戰勝病毒，戰勝疫情，人們健康安定。